复旦肿瘤医院新成果：“代谢废物”有望成破解“癌王”免疫治疗难题新路径

近日，复旦大学附属肿瘤医院虞先濬教授、施思教授团队发布的一项研究成果表明，细胞“代谢废物”乳酸可以调控胰腺癌基因表达与蛋白质功能，在胰腺癌的肿瘤微环境中发挥重要作用，进而首次系统阐明组蛋白乳酸化修饰（H3K18la）通过驱动乙酰转移酶2（ACAT2）表达，构建了“乳酸代谢-表观遗传-胆固醇免疫抑制轴”的全新机制，为破解胰腺癌的免疫治疗“密码”提供了全新策略。研究进一步证实，通过靶向抑制该信号通路，不仅可重塑抗肿瘤免疫应答，更能与免疫治疗药物PD-1抑制剂产生协同效应，为胰腺癌提供新的免疫治疗机会。国际权威学术期刊《消化道》（GUT）同期发表了这项重要研究成果。

胰腺癌因症状隐匿、解剖位置复杂、生存率极低而被称为“癌中之王”。近年来，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫疗法已在多种实体肿瘤治疗中展现出强大疗效。然而，对于被称为胰腺癌而言，免疫治疗疗效并不明显，已经开展的绝大多数临床试验收效甚微。

肿瘤医院院长虞先濬教授表示，胰腺癌高度免疫抑制性的肿瘤微环境是阻碍免疫治疗成功的“顽固堡垒”。如何有效重塑胰腺癌的免疫抑制微环境并探索增强免疫治疗响应的策略，成为提升患者生存期的重大临床挑战。

据介绍，肿瘤细胞（尤其是胰腺癌等）常常依赖糖酵解产生大量乳酸，形成“酸性微环境”。研究证实，既往被认为是细胞“代谢废物”的乳酸，可以作为“信号分子”，通过组蛋白乳酸化修饰，直接调控基因表达。颠覆了乳酸作为“代谢废物”的传统认知，使其成为调控基因表达与蛋白质功能的关键调控分子。

然而，组蛋白乳酸化在胰腺癌中调控肿瘤进展与免疫逃逸的具体分子机制究竟如何，能否通过对该机制的干预来破解“癌王”免疫治疗的密码？迄今仍未有研究成果阐明。

为明确组蛋白乳酸化在胰腺癌免疫治疗失败中的作用机制，虞先濬教授、施思教授开展了深入研究。他们通过乳酸化修饰组学分析，发现组蛋白H3第18位赖氨酸乳酸化修饰是最显著上调，且与不良预后相关的组蛋白乳酸化修饰。同时，乳酸驱动的组蛋白H3K18la激活乙酰转移酶ACAT2的转录，诱导胰腺癌细胞内乳酸水平进一步上调。

此外，研究还发现，胰腺癌细胞内ACAT2的过度表达诱导肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）向免疫抑制性的M2型极化，M2型TAMs进而抑制CD8⁺ T细胞功能，最终形成“免疫荒漠”微环境，导致免疫治疗效果不佳。这些结果表明，靶向降解ACAT2或能实现瓦解免疫抑制的"精准爆破"。

从机制层面来看，乳酸驱动的 H3K18la如同“分子开关”激活ACAT2转录，ACAT2进而乙酰化线粒体载体同源蛋白2（MTCH2）的K100位点，稳定其蛋白表达。MTCH2的累积破坏线粒体氧化磷酸化，导致乳酸产生进一步增加，从而形成“乳酸→H3K18la→ACAT2→MTCH2→乳酸”的正反馈环路，驱动胰腺癌进展。

更重要的是，ACAT2同时促进胆固醇生物合成，并通过小细胞外囊泡（sEVs）将胆固醇递送至TAMs，诱导TAMs向免疫抑制性的M2型极化，构建排斥CD8⁺ T细胞的“免疫屏障”。基于ACAT2的关键作用，研究团队创新性地设计并合成了靶向降解ACAT2的蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）AP1，AP1与抗PD-1抗体联用，产生了远超单药的强大协同抗肿瘤效果，显著抑制肿瘤生长并延长小鼠生存期。

虞先濬教授表示，该研究首次构建了“乳酸代谢-表观遗传-胆固醇免疫抑制轴”的全新机制，为破解胰腺癌的免疫治疗“密码”提供了全新策略，有望让胰腺癌从“免疫荒漠”变为“免疫敏感”，为患者带来新希望。